肝癌用药盘点，抗血管，免疫疗法……

• 肝癌是我国最常见、最具危害性的恶性肿瘤之一，根据2019年国家癌症中心发布的癌症报告来看，肝癌是我国发病率第四、死亡率第二的癌种。
• 原发性肝癌可分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和混合型（HCC-ICC）三种病理类型。因为肝细胞癌占了其中的8成以上，因此本文只涉及最常见的肝细胞癌。
• 对于中晚期肝细胞癌患者来说，以靶向药为代表的系统治疗（即全身治疗）可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。
• 今天，我们就带大家从临床数据的角度了解一下肝细胞癌的系统治疗用药。
• *晚期肝癌患者用药需要考虑肝功能情况，以下用药主要针对肝功能Child-PughA级或较好的B级患者。
• 一线治疗
• 奥沙利铂
• 系统化疗
• 对于晚期肝细胞癌，以奥沙利铂为主的系统化疗是我国药监局批准的一线治疗方案。
• 临床试验EACH（3期）
• -不适用于手术或局部治疗的晚期肝细胞癌患者
• -FOLFOX4（奥沙利铂等） vs. 阿奇霉素
• -中位无进展生存期 2.93个月 - 1.77个月
• -客观缓解率 8.15% - 2.67%
• -疾病控制率 52.17% - 31.55%
• 索拉非尼
• 多吉美
• 索拉非尼是由拜耳医药推出的全球第一个获批的多靶点抗癌药，肿瘤细胞靶部位的CRAF，BRAF，V600EBRAF，c-Kit，FLT-3以及肿瘤血管靶部位的CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-P等。
• 2005年，经FDA批准，索拉非尼在美国上市适用于治疗肾细胞癌，后来又获批了肝细胞癌及甲状腺癌适应症。
• 2006年，索拉非尼进入中国，截至目前共获批了肝细胞癌、肾细胞癌及甲状腺癌三个适应症，且三种适应症全部进入医保。
• 2020年，多家国产药企的索拉非尼仿制药逐渐上市，在第四批国家集采中最低价谈到了22.82/片（0.2g）。
• 临床试验SHARP（3期）
• -未接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者
• -索拉非尼 vs. 安慰剂
• -中位总生存期 10.7个月 - 7.9个月
• -中位无进展生存期 5.5个月 - 2.8个月
• 临床试验Oriental（3期）
• -未接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者
• -索拉非尼 vs. 安慰剂
• -中位总生存期 6.5个月 - 4.2个月
• -中位无进展生存期 2.8个月 - 1.4个月
• 仑伐替尼
• 乐卫玛
• 仑伐替尼是由日本卫材推出的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，VEGFR3(FLT4)，FGF，FGFR1~4，PDGFRα，KIT，RET等。
• 2015年，经FDA批准，仑伐替尼在美国上市适用于治疗甲状腺癌，后来又获批了肝细胞癌、肾细胞癌及子宫内膜癌的适应症。
• 2018年，仑伐替尼进入中国，截至目前共获批了肝细胞癌及甲状腺癌两个适应症。
• 2021年3月，仑伐替尼正式进入医保目录并大幅降价，不过医保内适应症仅限肝细胞癌。
• 临床试验REFLECT（3期）
• -晚期肝细胞癌患者
• -仑伐替尼 vs. 索拉非尼
• -客观缓解率 24.1% - 9.2%
• -中位总生存期 13.6个月 - 12.3个月
• -中位无进展生存期 7.4个月 - 3.7个月
• 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
• 联合疗法
• 阿替利珠单抗是由罗氏研发的全球首个获批上市的PD-L1抑制剂，目前在国外已经获批了包括膀胱癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等多项适应症。
• 2020年2月阿替利珠单抗进入国内，获批用于小细胞肺癌的治疗。9月，获批联合贝伐珠单抗用于肝细胞癌的治疗，这是首个获批的针对肝细胞癌的免疫疗法。
• 贝伐珠单抗是由罗氏旗下基因泰克研发的全世界第一款针对VEGF靶点的人源化单克隆抗体。
• 临床试验Imbrave150（3期）
• -未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者
• -T+A联合疗法 vs. 索拉非尼
• -客观缓解率 27.3% - 11.9%
• -中位总生存期 未到达 - 13.2个月
• -中位无进展生存期 6.8个月 - 4.3个月
• 二线治疗
• 瑞戈非尼
• 拜万戈
• 瑞戈非尼是由拜耳医药推出的一款与索拉非尼结构类似的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3、KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5，Ab1，CSF1R等。
• 2012年，经FDA批准，瑞戈非尼在美国上市适用于治疗结直肠癌，后来又获批了胃肠间质瘤及肝细胞癌适应症。
• 2017年，瑞戈非尼进入中国，截至目前获批了肝细胞癌（二线）、转移性结直肠癌（三线）及胃肠道间质瘤（三线）三个适应症，且三种适应症全部进入医保。
• 临床试验RESORCE（3期）
• -接受索拉非尼治疗失败后出现进展的肝细胞癌患者
• -瑞戈非尼 vs. 安慰剂
• -中位总生存期 10.6个月 - 7.8个月
• -中位无进展生存期 3.1个月 - 1.5个月
• 阿帕替尼
• 艾坦
• 阿帕替尼是由江苏恒瑞自主研制的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-2, PDGFR, SRC, c-KIT和RET等。
• 2014年，阿帕替尼获批在国内上市，获批适应症为三线治疗胃癌。
• 2020年12月，阿帕替尼获批用于治疗既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌，但获批时2020年医保谈判已经结束，因此医保内适应症仅有胃癌。
• 临床试验AHELP（3期）
• -接受过至少一线系统性治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者
• -阿帕替尼 vs. 安慰剂
• -客观缓解率 10.7% - 1.5%
• -疾病控制率 61.3% - 28.8%
• -中位总生存期 8.7个月 - 6.8个月
• -中位无进展生存期 4.5个月 - 1.9个月
• PD-1
• 抑制剂
• 肝细胞癌也是PD-1抑制剂们的“战场”，但目前国内市场上仅有卡瑞利珠单抗获批了肝癌适应症，关于4款国产PD-1抑制剂的更多知识可见：国产“广谱”抗癌药进入医保！PD-1到底能治什么病？
• 此外，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在内的多种PD-1抑制剂及相关联合疗法也在指南中受到了不同程度的推荐。
• 总结
• Summary
• 除了上述药品外，指南中还推荐了亚砷酸注射液、多纳非尼、雷莫芦单抗等疗法及多种联合疗法，由于缺少临床数据、药品未上市等原因我们在此将其省略。
• 针对肝功能Child-PughB级（较差）及C级的患者，指南则推荐了部分中药制剂及支持治疗、姑息治疗等。