每轮医保谈判都少不了的肺癌靶向药！你了解EGFR-TKI家族吗？

• 2016年，在国家提出对“临床疗效确切、有重大创新价值但价格昂贵的药品”引入价格谈判机制后，至今已经经过了五轮医保谈判，数百种药品借此进入了医保目录。
• 有一个庞大的药品家族，每轮谈判都未曾缺席，每年都有新的“家族成员”进入医保目录，而它们的适应症正是国内最常见的癌症——肺癌。
• 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼……这个家族的名字叫做EGFR-TKI，几乎每轮医保谈判，这一大家族的成员都从未缺席，可谓是真正的“医保宠儿”。
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  ▲EGFR-TKI部分重要事件时间线

• EGFR-TKI是什么？
• EGFR全名表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR），EGFR基因位于人体7号染色体上，它是非小细胞肺癌中最常见的一类驱动基因，研究指出在亚裔群体中51.4%的非小细胞癌患者都具有EGFR基因突变，因此针对EGFR靶点进行抑制的药物具有重要的临床意义。
• EGFR抑制剂便是针对这一靶点进行抑制的药物，称为EGFR-TKI（Epidermal Growth Factor Receptor -Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKI）。
• EGFR基因突变具有多样性，大多数突变发生在19-21位点，除此之外还有T790M、20ins、L861Q、 G719X、S768I等多种突变。针对不同的突变位点也要采用不同的EGFR-TKI来进行治疗。
• EGFR-TKI作为治疗肺癌的重点药品，也许还有很多人对它们不够了解。今天，康付君就从临床数据来为大家介绍一下目前国内已经获批的针对肺癌的EGFR-TKI们：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼与阿美替尼。
• 吉非替尼
• 易瑞莎
• 吉非替尼由阿斯利康推出，是全球最早的EGFR-TKI之一，也是最早的肺癌靶向药之一。
• 吉非替尼于2003年在美国批准上市，2005年经由我国药监局批准进入中国，2010年获批用于一线治疗，2017年进入医保目录，同年由齐鲁制药完成的吉非替尼仿制药伊瑞可获准上市。
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  ▲吉非替尼结构式

• 因为已经推出十数年，所以在多项临床研究中吉非替尼都表现出了优于含铂化疗的疗效。
• IPASS是一项针对1200余名未经治疗的非小细胞癌患者的大型3期临床研究，对比双方是吉非替尼与卡铂+紫杉醇。
• 结果显示吉非替尼组患者12个月无进展生存的比例为24.9%，优于化疗组的6.7%，吉非替尼组也具有更高的客观缓解率（43.0%对比32.2%）。在针对EGFR突变亚组的患者中，吉非替尼的疗效更为突出。
• 此外，在化疗耐药后采用、联合用药、吉非替尼耐药后联合用药等用药方式中，吉非替尼同样取得了显著的疗效。
• #副作用
• 皮疹、痤疮、腹泻、恶心、食欲不振等
• 厄洛替尼
• 特罗凯
• 厄洛替尼由基因泰克与安斯泰来推出，同样属于第一代EGFR-TKI。
• 厄洛替尼于2004年在美国获批上市，2007年经我国药监局批准进入中国，2017年进入医保目录，2019年由上海创诺拿下国内首仿。
• 厄洛替尼目前在国内获批的适应症包括一线治疗、二线治疗以及两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。
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  ▲厄洛替尼结构式

• 与吉非替尼相似，厄洛替尼由于推出时间长，同样在多项临床试验中表现出了优于化疗的疗效。
• 在中国进行的对比厄洛替尼与卡铂+吉西他滨化疗的3期临床试验OPTIMAL中，厄洛替尼可以显著延长患者的无进展生存期（13.1个月对比4.6个月）。
• 厄洛替尼同样有多种联合用药方案，2020年6月，FDA批准了厄洛替尼+雷莫芦单抗的联合方案用于非小细胞肺癌的一线治疗，在临床试验RELAY中，联合疗法相比厄洛替尼加安慰剂可显著延长患者无进展生存期（19.4个月对比12.4个月）。
• #副作用
• 皮疹、腹泻、恶心、呕吐等
• 埃克替尼
• 凯美纳
• 埃克替尼是由浙江贝达药业推出的首个国产EGFR-TKI，也是全世界第三个EGFR-TKI，与厄洛替尼、吉非替尼同属于第一代EGFR-TKI。
• 埃克替尼于2011年经我国药监局批准上市，适用于EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗，以及既往接受化疗失败后的二线治疗。
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  ▲埃克替尼结构式

• 埃克替尼在上市后的4期临床研究中，客观缓解率和疾病控制率分别达到49.2%和92.3%。接受一线治疗的患者的客观缓解率和疾病控制率则达到了56.3%和95.1%。
• 在埃克替尼对比化疗治疗EGFR敏感的非小细胞癌患者的临床试验CONVINCE中，埃克替尼显著改善了患者的无进展生存期（296天对比219天）以及客观缓解率（64.8%对比33.8%）。
• 在后线治疗的临床试验中，埃克替尼同样表现出显著的疗效。
• #副作用
• 皮疹、腹泻、氨基转氨酶升高、恶心等
• 阿法替尼
• 吉泰瑞
• 阿法替尼由勃林格殷格翰推出，是首个针对一代EGFR-TKI耐药后的二代EGFR-TKI，它可以与ErbB-HER2酪氨酸激酶不可逆地结合。
• 阿法替尼于2013年美国获批上市，2017年经我国药监局批准进入中国，2018年进入医保目录，2020年豪森药业的首仿获批上市。适应症为一线治疗，及化疗后进展的二线治疗。
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  ▲阿法替尼结构式

• 在针对亚洲国家EGFR敏感的非小细胞癌患者的3期临床试验LUX-Lung6中，阿法替尼对比顺铂+吉西他滨化疗可显著延长患者的无进展生存期（11.0个月对比5.6个月）。
• 客观缓解率（66.9%对比23%）与疾病控制率（92.6%对比76.2%）也都显著提高。
• #副作用
• 皮疹、腹泻、甲沟炎、痤疮、食欲下降等
• 达可替尼
• 多泽润
• 达可替尼由辉瑞公司推出，属于二代EGFR-TKI。
• 达可替尼于2018年在美国批准上市，2019年经我国药监局批准进入中国，适应症为EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
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  ▲达可替尼结构式

• 在头对头对比一代EGFR-TKI吉非替尼的3期临床试验ARCHER1050中，达可替尼相比吉非替尼可以显著延长无进展生存期（14.7个月对比9.2个月）单独针对中国患者，达可替尼组的无进展生存期可达18.4个月。
• 后续公布的中位总生存期数据上，达可替尼也要显著优于吉非替尼（34.1个月对比26.8个月）。
• #副作用
• 腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔炎、食欲下降等
• 奥希替尼
• 泰瑞莎
• 奥希替尼由阿斯利康推出，是全球首个第三代EGFR-TKI，它可以克服第一代第二代耐药后的T790M突变。
• 奥希替尼于2015年在美国获批上市，2017年经我国药监局批准进入中国，2018年进入医保目录，目前在国内获批的适应症为具有EGFR外显子19缺失或21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗，以及经过EGFR-TKI治疗后耐药且具有T790M突变的非小细胞肺癌。
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  ▲奥希替尼结构式

• 在头对头对比一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）的3期临床试验FLURA中，奥希替尼对比一代抑制剂可以显著提高患者的无进展生存期（18.9个月对比10.2个月），患者中位总生存期也更长（38.6个月对比31.8个月）。
• 在针对已经过二线治疗后出现T790M突变的患者，奥希替尼相比含铂双药化疗可显著延长患者的无进展生存期（10.1个月对比4.4个月）与中位总生存期（26.8个月对比22.5个月）。
• #副作用
• 皮疹、腹泻、皮肤干燥、指甲感染等
• 阿美替尼
• 阿美乐
• 阿美替尼由江苏豪森推出，是我国首个、全球第二个三代EGFR-TKI，同样可以针对T790M突变导致的耐药。
• 2020年3月，阿美替尼经我国药监局批准上市，并于同年年底医保谈判成功，将于2021年3月进入医保目录，目前在国内获批的适应症为经过EGFR-TKI治疗后耐药后且具有T790M突变的非小细胞肺癌二线治疗。
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  ▲阿美替尼结构式

• 在针对经EGFR-TKI治疗后产生T790M耐药的非小细胞癌患者临床试验APOLLO中，客观缓解率达到68.9%，中位无进展生存期达到12.3个月。
• #副作用
• 血肌酸磷酸激酶增高、上呼吸道感染、贫血、谷草转氨酶升高、皮疹、咳嗽等
• 总结
• Summary
• 目前，三代EGFR-TKI艾维替尼和伏美替尼都已经提交了上市申请，预计也将在不久的未来上市。
• 针对三代耐药后产生的新突变的四代EGFR-TKI也已经在紧锣密鼓地研制中了，一些进度较快的项目已经进入临床阶段，例如TQB3804，BLU-945，U3-1402等，我们也期待研究者尽快解决耐药突变的问题！
• 当然，现有的EGFR-TKI的联合用药方案也因为疗效较好被写入了指南，例如吉非替尼/厄洛替尼与化疗的组合、厄洛替尼与贝伐单抗的组合等，在此不再赘述。