谁说只有PD-1才“治百病”？这些抗癌药也有“广谱”潜力！

• PD-1/PD-L1抑制剂作为一种免疫治疗药物，最为人称道的就是其“广谱”抗癌性，往往一种药就有治疗多种癌症的潜力，不少PD-1抑制剂都获批了多项适应症（可参考：国产“广谱”抗癌药进入医保！PD-1到底能治什么病？）。
• 我们今天要介绍的小分子抗血管生成药物，其实同样也具有“广谱”抗癌潜力（大分子药物可参考：适用多种癌症，抗癌药的最强辅助！你了解抗血管生成家族吗？）。
• 抗血管生成药物的作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR）等促进血管生成的因子，药物通过抑制血管生成，使得肿瘤无法获得足够的血液及营养，无法正常生长侵袭——就是我们常说的“饿死”肿瘤。
• 在肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌等癌症的治疗中，这类药品都发挥着重要的作用。
• 今天，我们就为大家结合临床数据介绍一些小分子抗血管生成药物。
• 索拉非尼
• 多吉美
• 💠治疗不能手术的晚期肾细胞癌
• 💠治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌
• 💠治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌
• 索拉非尼是由拜耳医药推出的全球第一个获批的多靶点抗癌药，作用靶点包括肿瘤细胞靶部位的CRAF，BRAF，V600EBRAF，c-Kit，FLT-3以及肿瘤血管靶部位的CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-P等。
• 2005年，经FDA批准，索拉非尼在美国上市适用于治疗肾细胞癌，后来又获批了肝细胞癌及甲状腺癌适应症。
• 2006年，索拉非尼进入中国，截至目前共获批了肝细胞癌、肾细胞癌及甲状腺癌三个适应症，且三种适应症全部进入医保。
• 肝细胞癌👉
• 在索拉非尼对比安慰剂的3期临床试验SHARP中，索拉非尼组表现出更长的中位生存期（10.7个月对比7.9个月）与中位无进展生存期（5.5个月对比2.8个月）。
• 肾细胞癌👉
• 在2006年ASCO上发表的一项3期临床试验中，针对Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者。
• 索拉非尼组相较安慰剂组具有更长的无进展生存期（5.8个月对比2.8个月）与总生存期（19.3个月对比15.9个月），疾病控制率达到84%。
• 甲状腺癌👉
• 在2013年ASCO上发表的一项3期临床试验中，针对难治性分化型甲状腺癌患者，索拉非尼组相较安慰剂组具有更长的无进展生存期（10.8个月对比5.8个月）以及更高的客观缓解率（12.2%对比0.5%）。
• #副作用
• 腹泻、乏力、脱发、感染、掌跖红肿疼痛综合征、皮疹、瘙痒等。
• 仑伐替尼
• 乐卫玛
• 💠既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者
• 💠放射性碘难治性分化型甲状腺癌
• 仑伐替尼是由日本卫材推出的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，VEGFR3(FLT4)，FGF，FGFR1~4，PDGFRα，KIT，RET等。
• 2015年，经FDA批准，仑伐替尼在美国上市适用于治疗甲状腺癌，后来又获批了肝细胞癌、肾细胞癌及子宫内膜癌的适应症。
• 2018年，仑伐替尼进入中国，截至目前共获批了肝细胞癌及甲状腺癌两个适应症。
• 2021年3月，仑伐替尼正式进入医保目录并大幅降价，不过医保内适应症仅限肝细胞癌。
• 甲状腺癌👉
• 在仑伐替尼对比安慰剂治疗难治性分化型甲状腺癌的3期临床试验中，仑伐替尼组具有更长的无进展生存期（18.3个月对比3.6个月）及更高的客观缓解率（64.8%对比1.5%）。
• 肝细胞癌👉
• 在针对晚期肝细胞癌患者的3期临床试验REFLECT中，仑伐替尼与索拉非尼直接对比，二者总生存期并无显著差别（13.6个月对比12.3个月），但是仑伐替尼无进展生存期更长（7.4个月对比3.7个月）客观缓解率也更高（24.1%对比9.2%）。
• 目前，仑伐替尼与PD-1抑制剂等药物的联合治疗临床试验也在进行中。
• #副作用
• 高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节/肌肉痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心等。
• 舒尼替尼
• 索坦
• 💠不能手术的晚期肾细胞癌
• 💠甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤
• 💠不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤成年患者
• 舒尼替尼是由辉瑞推出的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3，PDGFRα，PDGFRβ，FLT-3，c-Kit，CSF-1R，RET等。
• 2006年，舒尼替尼在美国上市，2017年进入中国，截至目前在国内获批了肾细胞癌、胃肠间质瘤、胰腺神经内分泌瘤三种适应症，目前三项适应症都在医保目录内。
• 胃肠间质瘤👉
• 在一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤患者的3期临床试验（NCT#00075218）中，相比较安慰剂，舒尼替尼组具有更长的无进展生存期（24.1个月对比6.0个月）。
• 肾细胞癌👉
• 在一项评估单药舒尼替尼和干扰素-α对既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者的临床试验（NCT#00083889）中，舒尼替尼具有更长的无进展生存期（47.3个月对比22.0个月）以及更高的客观缓解率（27.5%对比5.3%）。
• 胰腺神经内分泌瘤👉
• 在一项评估单药舒尼替尼治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤患者的3期临床试验（NCT#00428597）中，相较安慰剂，舒尼替尼组患者的无进展生存期（10.2个月对比5.4个月）及总生存期（38.6个月对比29.1个月）都更高。
• #副作用
• 疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、黏膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛等。
• 瑞戈非尼
• 拜万戈
• 💠治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者
• 💠治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤患者
• 💠治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者
• 瑞戈非尼是由拜耳医药推出的一款与索拉非尼结构类似的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3、KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5，Ab1，CSF1R等。
• 2012年，经FDA批准，瑞戈非尼在美国上市适用于治疗结直肠癌，后来又获批了胃肠间质瘤及肝细胞癌适应症。
• 2017年，瑞戈非尼进入中国，截至目前获批了肝细胞癌（二线）、转移性结直肠癌（三线）及胃肠道间质瘤（三线）三个适应症，且三种适应症全部进入医保。
• 结直肠癌👉
• 在3期临床试验CORRECT中，针对标准治疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗等）失败后的转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼相比安慰剂可延长患者总生存期（6.4个月对比5.0个月）及无进展生存期（1.9个月对比1.7个月），疾病控制率可达41%。
• 胃肠间质瘤👉
• 在3期临床试验GRID中，针对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移性或不可切除胃肠间质瘤患者。
• 瑞戈非尼相较安慰剂可延长患者无进展生存期（4.8个月对比0.9个月），疾病控制率可达52.6%。
• 肝细胞癌👉
• 在3期临床试验RESORCE中，对于使用索拉非尼后出现进展的肝细胞癌患者，瑞戈非尼相较安慰剂可显著延长患者总生存期（10.6个月对比7.8个月）与无进展生存期（3.1个月对比1.5个月）。
• #副作用
• 疲劳、乏力、手足皮肤反应、腹泻、食欲下降、进食减少、高血压、发生困难、感染、血小板减少、贫血、头痛、高胆红素血症、脱发、发热等。
• 安罗替尼
• 福可维
• 💠治疗既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者
• 💠治疗既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者
• 💠治疗腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者
• 💠治疗无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌
• 安罗替尼是由正大天晴自主研发的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3，c-Kit，PDGFR-β等。
• 2018年，安罗替尼经我国药监局批准上市，截至目前共获批了非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤及甲状腺髓样癌四种适应症。
• 目前，非小细胞肺癌（三线）、小细胞肺癌（三线）及软组织肉瘤（二线）三项适应症在医保目录中。
• 小细胞肺癌👉
• 在2期临床试验ALTER1202中，针对小细胞肺癌患者三线及三线以上治疗时，安罗替尼相较安慰剂具有更长的无进展生存期（4.1个月对比0.7个月）与中位无进展生存期（5.5个月对比2.8个月）。
• 非小细胞肺癌👉
• 在3期临床试验ALTER0303中，针对既往至少接受过两种化疗方案（或EGFR、ALK靶向治疗）的非小细胞肺癌患者。
• 安罗替尼相较安慰剂，可显著延长患者总生存期（9.6个月对比6.3个月）与无进展生存期（5.4个月对比1.4个月），疾病控制率可达81.0%。
• 软组织肉瘤👉
• 在安罗替尼治疗既往接受过手术治疗或放疗的软组织肉瘤患者的2期临床试验中，患者无进展生存期可达5.63个月，疾病控制率74.0%。
• 在另一项与安慰剂进行对比的2b期临床试验ALTER0203中，安罗替尼组患者具有更长的无进展生存期（6.27个月对比1.47个月），疾病控制率达55.70%。
• 甲状腺髓样癌👉
• 在一项针对局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的2b期临床试验中，安罗替尼相比安慰剂可显著延长患者无进展生存期（20.67个月对比11.07个月），客观缓解率达48.39%，疾病控制率达88.71%。
• #副作用
• 疲劳、乏力、食欲减退、体重下降、腹泻、口咽疼痛、口腔黏膜炎、呕吐、腹痛、恶心、牙龈疼痛、咳嗽、呼吸困难、声音嘶哑、高血压、窦性心动过速、手足皮肤反应、蛋白尿等。
• 培唑帕尼
• 维全特
• 💠适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗
• 培唑帕尼是由葛兰素史克推出的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR-1，FGFR-3，c-Kit，ltk，LcK,c-Fms等。
• 2009年，培唑帕尼在美国上市，2017年进入中国，获批了肾细胞癌适应症，目前在医保目录中。
• 对比培唑帕尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的3期临床试验COMPARZ中，培唑帕尼组在无进展生存期（8.5个月对比9.5个月）与总生存期（29.3个月对比28.3个月）都表现出不逊于舒尼替尼组的结果。
• #副作用
• 高血压、腹泻、手足综合征、毛发颜色改变、ALT升高、AST升高、疲劳、食欲减退、蛋白尿、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数减少、血小板减少症等。
• 阿昔替尼
• 英立达
• 💠既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌成人患者
• 阿昔替尼是由辉瑞推出的多靶点抗癌药，作用靶点包括VEGFR-1~3、PEGFR、c-Kit、RET等。
• 2012年，阿昔替尼在美国上市，2015年进入我国，获批了肾细胞癌适应症，目前在医保目录中。
• 在一项对比阿昔替尼与索拉非尼二线治疗肾细胞癌的3期临床试验中，阿昔替尼组患者拥有更长的总生存期（20.1个月对比19.2个月）与更长的无进展生存期（6.7个月对比4.7个月），客观缓解率也更高（19%对比9%）。
• #副作用
• 高血压、动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、可逆性脑后部白质病变综合征、蛋白尿、肝酶升高、肝损伤等。
• 呋喹替尼
• 爱优特
• 💠既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子治疗、抗表皮生长因子受体治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者
• 呋喹替尼是由和记黄埔推出的首个独立由中国人发明、中国医生研究、中国企业研发的抗癌药，作用靶点为VEGFR-1~3。
• 2018年，呋喹替尼在国内市场上市，适应症为结直肠癌（三线），目前在医保目录中。
• 在评估呋喹替尼治疗二线标准化疗失败后的转移性结直肠癌患者的3期临床试验FRESCO中，呋喹替尼相较安慰剂可显著延长患者总生存期（9.3个月对比2.7个月）与无进展生存期（3.7个月对比1.8个月）。
• #副作用
• 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高、食欲下降等。
• 阿帕替尼
• 艾坦
• 💠既往接受过至少2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者（患者一般状况良好）
• 阿帕替尼是由江苏恒瑞自主研制的多靶点抗癌药，是全球第一个在晚期胃癌中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，作用靶点包括VEGFR-2, PDGFR，SRC， c-KIT，RET等。
• 2014年，阿帕替尼获批在国内上市，获批适应症为三线治疗胃癌，目前在医保目录中，后来又获批了肝癌适应症
• 在针对二线及以上化疗失败后的胃癌或胃食管结合处腺癌患者的3期临床试验中，相较于安慰剂，阿帕替尼组患者具有更长的总生存期（6.5个月对比4.7个月）以及更长的无进展生存期（2.6个月对比1.8个月），疾病控制率可达42.05%。
• 在针对接受过至少一线系统性治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的3期临床试验AHELP中，相较于安慰剂，阿帕替尼组患者具有更长的总生存期（8.7个月对比6.8个月）及无进展生存期（4.5个月对比1.9个月），客观缓解率10.7%，疾病控制率61.3%。
• #副作用
• 乏力、头晕/头痛、腹泻、食欲减退、便潜血、呕吐、声音嘶哑、血压升高、手足综合征、蛋白尿、白细胞减少等。
• 总结
• Summary
• 以上便是为大家整理的一些常用的小分子抗血管生成药物，我们看到很多种药物都拥有3种甚至更多的适应症，即使是获批适应症不多的药也还有其他的适应症在进行临床试验。此外，还有一些未提及的小分子抗血管生成药物，由于各种原因（例如未进入国内）我们在此就不再赘述。